Conteúdo essencial — AMG133-BR
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Visão Geral do Estudo AMG133-BR
O estudo AMG133-BR avalia a maridebartecafraglutida (AMG 133), com número de protocolo 20220196. O documento vigente corresponde à Emenda 1, datada de 06 de março de 2025, com versão consolidada publicada em 20 de maio de 2025 (versão dos padrões de elementos de dados: 9.0).
O protocolo foi desenvolvido, revisado e aprovado de acordo com os procedimentos operacionais padrão da Amgen, alinhado com a Orientação consolidada de Boas Práticas Clínicas (ICH E6).
O objetivo principal da Emenda 1 foi: 1) atualizar os critérios de exclusão para o período do exame de fundoscopia usado para determinar a elegibilidade em participantes com DM2 (critério de exclusão 205); e 2) adicionar critérios de exclusão referentes ao histórico de tentativa de suicídio e/ou automutilação ao critério de exclusão 215.
Resumo das Modificações Substanciais da Emenda 1
Os critérios de exclusão foram amplamente revisados na Emenda 1. Dentre as principais mudanças: revascularização da artéria coronária foi adicionada ao critério 201; o critério 205 foi atualizado para revisar o prazo do exame de fundoscopia e excluir retinopatia diabética não proliferativa grave; e foram adicionados critérios de exclusão relativos ao histórico de tentativa de suicídio e/ou automutilação ao critério 215.
Adicionalmente, os limiares de bilirrubina foram esclarecidos para participantes com síndrome de Gilbert, as exclusões recentes de malignidade foram esclarecidas, e ficou definido que medicamentos de exclusão que levam ao ganho de peso ficam a critério do pesquisador.
No plano de análise, foram adicionados desfechos secundários para o tempo até o início do DM2 e IMC, e o plano de análise de hs-PCR e peso corporal foi revisado de 'alteração em relação ao valor basal' para 'alteração percentual em relação ao valor basal'.
O Cronograma de Atividades (CA) foi atualizado com remoção de avaliações (ex.: SMBG na triagem, uACR na semana 36) e notas de rodapé atualizadas conforme os requisitos de desfecho clínico.
- Critério 201: adição de revascularização da artéria coronária
- Critério 205: revisão do prazo para exame de fundoscopia e exclusão de retinopatia diabética não proliferativa grave
- Critério 215: adição de histórico de tentativa de suicídio e/ou automutilação
- Bilirrubina: esclarecimento para síndrome de Gilbert (usar bilirrubina direta)
- Plano de análise: alteração percentual para hs-PCR e peso corporal
Critérios de Exclusão: O Que o Coordenador Precisa Saber
Participantes com taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) < 20 mL/min/1,73 m² (pela equação de creatinina-cistatina C da CKD-EPI 2021) ou em diálise na triagem devem ser excluídos.
Obesidade induzida por distúrbios endócrinos específicos ou formas monogenéticas ou sindrômicas de obesidade também configura critério de exclusão. Da mesma forma, cirurgia bariátrica planejada no momento da triagem ou realizada até 180 dias antes da triagem exclui o participante.
Calcitonina ≥ 50 ng/L (pg/mL) na triagem é critério de exclusão. Hepatite aguda ou crônica, sinais de doença hepática (exceto hepatopatia esteatótica associada à disfunção metabólica), ALT > 3,0 x LSN ou bilirrubina total > 1,8 x LSN também excluem o participante — exceto em casos de síndrome de Gilbert confirmada, onde se utiliza a bilirrubina direta.
Anormalidade clinicamente significativa no esvaziamento gástrico (incluindo gastroparesia e obstrução da saída gástrica) é critério de exclusão. O uso de medicamentos prescritos para perda de peso nos 90 dias antes da randomização também exclui o participante.
Participantes que estejam amamentando ou que planejam amamentar durante o estudo até 16 semanas após a última dose do produto investigacional devem ser excluídos. O mesmo se aplica a participantes com planejamento de gravidez durante o estudo até 16 semanas após a última dose.
Participantes com participação anterior em estudo que inclui maridebartecafraglutida ou AMG 598 são excluídos. Participantes que provavelmente não estarão disponíveis para concluir todas as visitas ou procedimentos exigidos pelo protocolo também devem ser excluídos.
Perfil de Segurança e Eventos Adversos de Interesse
O uso de maridebartecafraglutida, por atuar como agonista do receptor GLP-1, pode reduzir a glicemia e causar hipoglicemia, especialmente em indivíduos com DM2 quando usado em combinação com outras terapias hipoglicemiantes.
Outros eventos de interesse incluem: ideação e comportamento suicida, malignidade pancreática, má nutrição, eventos adversos sugestivos de perda patológica de massa magra (ex.: queda, fratura óssea, ruptura de músculo ou tendão), hipotensão (incluindo hipotensão ortostática) e síncope.
Na Emenda 1, comportamento e ideação suicida e malignidade pancreática foram formalmente adicionados como outros eventos de interesse, em alinhamento com a brochura do investigador.
Foram adicionadas orientações para avaliar e registrar detalhes de reações no local da injeção, com suporte do Anexo 11.12 para avaliação da gravidade. O monitoramento de hipoglicemia foi atualizado para esclarecer o processo de medição de glicose, procedimentos de registro e requisitos de documentação no CRF.
Estratégia de Escalonamento de Dose
A estratégia de escalonamento de dose adotada no estudo baseia-se nos achados de melhor tolerabilidade gastrointestinal observados no Estudo 20190218, quando essa estratégia foi utilizada. A dose inicial de 21 mg foi escolhida com base nos resultados do Estudo 20240195 (Fase 1), que avaliou diversas doses iniciais e identificou que 21 mg apresentou a menor incidência de náusea.
Nas doses mais altas avaliadas (280 mg Q4W e 420 mg Q4W), foram observadas reduções clinicamente significativas no peso. Na coorte com DM2, também houve reduções clinicamente significativas em HbA1c em 52 semanas nessas doses em comparação com placebo.
A figura de modificações de dose para intolerância gastrointestinal (Figura 11-4) e suas notas de rodapé foram revisadas na Emenda 1 para melhor alinhamento com o texto do protocolo, garantindo compreensão consistente de como os ajustes de dose devem ocorrer durante o estudo.
Aspectos Operacionais Relevantes para o Coordenador
Em caso de interrupção do medicamento do estudo, quando o participante permite apenas contato limitado ou é considerado perda de acompanhamento, o contato final será no Final da Parte 1 (e não no final do estudo).
O histórico médico foi revisado para observar que os detalhes da doença cardiovascular aterosclerótica (DCVA) serão coletados. Detalhes sobre documentação de achados anormais em exames físicos foram simplificados.
A seção de fibrilação atrial ou flutter atrial foi atualizada para maior clareza e para permitir a coleta de documentação de origem de ECG, se necessário. O exame de fundoscopia foi revisado para alinhamento com as atualizações nos critérios de exclusão relacionados ao momento do exame.
Foram adicionadas referências ao Regulamento Europeu MDR 2017/745 e ao CTR 536/2014 da UE para garantir alinhamento com os requisitos regulatórios internacionais aplicáveis. Os requisitos de retenção de documentos foram esclarecidos conforme o Artigo 58 do CTR.
As orientações contraceptivas (Anexo 5) foram revisadas para melhorar a clareza das recomendações aos participantes. Participantes que podem engravidar e não desejam usar o método contraceptivo especificado pelo protocolo durante o tratamento devem ser excluídos.